Intoxicația cu derivați ai paraaminofenolului și pirazolonului

1. Introducere

Derivatii de Paraami nofenol si Pirazolon fac parte din grupa medicamentelor cu actiuni

analgezice,antipiretice,antiinflamatoare nesteroidiene. Aceasta fiind una dintre cele doua grupe folosite in medicatia antiinflamartoare sistemica.

Medicamentele cu actiune antiinflamatoare, analgezice si antipiretice cuprind un grup heterogen de compusi, cu stuctura chimica diferita, dar cu efecte farmacologice si reactii adverse asemanatoare. Toate medicamentele din aceasta grupa asociaza, in proportie variata,actiunile analgezice,antiinflamatoare si antipiretice,fiind folosite fie ca caq medicamente simptomatice pentru actiunile analgezice si antipiretice in diferite algii sau stari febrile, fie pentru actiunea antiinflamatorie in bolile reumatice.

Analgezia, actiunea antipiretica si antiinflamatoare sunt antribuiteunei actiuni metabolice commune de diminuare a sintezei prostaglandinelor ca urmare a inhibarii ciclooxigenazei, enzima ce catalizeaza ciclizarea oxidativa a acidului arahidonic cu formarea endoperoxizilor ciclici, substante precursoare a prostaglandinelor, tromboxanilor si prostaciclinei.Inhibarea ciclooxigenazel se face prin competitia intre antiinflamatorul nesteroidian si acidul arahidonic pentru enzima.

Aceste medicamente anti-inflamatoare nesteroidiene (NSAID) sunt prescrise in toata lumea. Mai mult de 30 bilioane de NSAID sunt consummate anual doar in S.UA. Majoritatea medicamentelor din aceasta categorie, au si o serie de efecte toxice cand sunt ingerate in cantitati semnificative.

Date recente au precizatca ciclooxigenaza (Cox) – prostaglandin endoperoxid sintetaza – enzima centala in biosinteza prostanoizilor, exista in doua izoforme: Cox 1, prezenta in tesuturile normale, implicate in formarea prostanoizilor necesari proceselor fiziologice, si Cox 2, prezenta numai in tesuturile inflamate, unde formarea ei este indusa de citokine

Aceste antiinflamatoare nesteroidiene clasice inhiha ambele tipuri de cicloxigenaza. Inhibarea cicloxigenazei 2 (Cox 2) justifica efectele farmacodinamice, in timp ce inhibarea primei cicloxigenaze(Cox 1) induce majoritatea reactiilor adverse. Recent s-au sintetizat antiinflamatoare nesteroidiene care inhiba selectiv doar Cox 2, avand efecte farmacodinamice cu reactii adverse minime.

Actiunea antipiretica a medicamentelor din aceasta categorie, provoaca reducerea temperaturii corporale la animalele cu febra. Febra este atribuita actiunii la nivelul hipotalamusului a prostaglandinelor E si F, care se formeaza sub influenta pirogenilor, ca si actiunii interleukinei 1, produsa si eliberata de macrofage.

Actiunea antipiretica s-ar datora inhibarii formarii de prostaglandine si impiedicarii raspunsului sistemului nervos central la interleukina 1, cu normalizarea mecanismelor termoreglatoare.

Datorita otravirii acute si cronice cu NSAID rezultatele unor sondaje ne arata ca o medie de peste 100 000 de spitalizari si peste 16 000 de morti , doar in SUA, in fiecare an.Cel mai toxic efect fiind raportat dupa ingerarea de fenilbutazona, si meclomen

Antiinflamatoarele nesteroidiene astazi

Medicatia antiinflamatorie nonsteroidiana are o lunga istorie, in care beneficiile utilizarii nu pot fi separate de riscurile aparitiei reactiilor adverse. Primul studiu clinic ce utiliza salicilatii pentru rolul antipiretic este prezentat in Anglia in 1763, prima sinteza a acidului salicilic se face in 1860 in Germania, iar in 1899, Bayer introduce pe piata aspirina. Patruzeci de ani mai tarziu, Douthwaite si Lintott(1) au dovedit endoscopic ca aspirina poate provoca leziuni ale mucoasei gastrice. Secolul XX a insemnat crearea unui numar foarte mare de droguri cu actiune similara care au fost denumite generic antiinflamatorii non-steroidiene (AINS), deosebindu-le astfel de cealalta clasa mare de medicamente utilizate in tratamentul inflamatiei, anume glucocorticoizii( 2). Inca de la inceputul anilor ’70 au fost descoperite numeroase AINS noi care se doreau a fi lipsite de toxicitate gastrointestinala, dar extrem de putine sunt aproape inofensive digestiv. AINS sunt folosite pentru proprietatile lor antialgice, antiinflamatorii si antitermice, iar aspirina este folosita din ce in ce mai mult si pentru profilaxia evenimentelor cardiovasculare. Preocuparea persistenta a cercetatorilor legata de aceasta clasa de medicamente este sustinuta de larga lor utilizare, in Statele Unite ale Americii existand anual peste 70 milioane de prescriptii pentru AINS si peste 30 miliarde de tablete vandute fara prescriptie(3). 70% din populatia de peste 65 de ani foloseste saptamanal AINS, iar jumatate dintre acestia iau cel putin 7 doze pe saptamana(4).

Izoenzimele COX In 1899 acidul acetilsalicilic, aspirina, a fost unul dintre primele analgetice antiinflamatorii (NSAIDs). Totu si a durat 70 de ani si aparitia a cel putin zeci de noi medicamente inainte ca mecansimul comun de actiune al acestor medicamente sa fie stabilit. In 1972 John Vane a identificat ciclooxigenaza (COX) ca tinta moleculara. S-a crezut multi ani ca COX, enzima care genereaza prostaglandine (PGs), este unitara, dar a devenit clar ca enzima se gaseste sub forma mai multor izoenzime.

UNIVERSITATEA DE STIINTE AGRONOMICE SI

MEDICINA VETERINARA

BUCURESTI

DISCIPLINA DE TOXICOLOGIE VETERINARA