Interacțiuni cu Potențial Toxic

Introducere

În societatea contemporană, omul este expus zilnic la diferite substanţe chimice cum ar fi poluanţi din mediu, compuşi din alimente, produse de uz casnic, medicamente, substanţe utilizate în scop recreaţional (ex. etanol, tutun). Expunerea, concomitentă sau secvenţială, se face de obicei la mai mulţi compuşi, care pătrund pe căi diferite şi în doze variate. Aceştia pot interacţiona între ei, iar interacţiunile pot avea semnificaţie toxicologică. Pentru acest motiv este importantă evaluarea consecinţelor acestor interacţiuni şi în principal identificarea situaţiilor în care efectele combinaţiei sunt diferite de efectele aditive ale substanţelor administrate individual (1). Atunci când răspunsul net la amestec este superior sumei răspunsurilor individuale, se folosesc termenii de potenţare sau de sinergism, în timp ce un răspuns net inferior face referire la un antagonism. După Hodgson şi Levi (9,10), în cazul sinergismului unul din compuşi are toxicitate redusă sau este lipsit de toxicitate atunci când este administrat singur, în timp ce în cazul potenţării ambii componenţi au o toxicitate individuală apreciabilă. Alţi autori interpretează diferit aceşti termeni. Astfel, Eaton şi Klaassen (7) definesc potenţarea drept situaţia în care o substanţă nu are efect toxic asupra unui anumit organ sau sistem dar care, administrată concomitent cu un alt compus, îi sporeşte toxicitatea acestuia, în timp ce sinergismul implică doi compuşi activi. Aceste diferenţe de terminologie sunt şi mai evidente atunci când sunt utilizate în cadrul diferitelor discipline: farmacologie, toxicologie, biostatistică, epidemiologie, fapt care poate conduce la confuzii. Pentru acest motiv, aceste definiţii ar trebui să includă şi unele informaţii referitoare la mecanismul de producere al acestor efecte. În afara termenilor diferiţi care descriu interacţiunile dintre substanţe, există şi concepte matematice diferite cu privire la aditivitate. Cele mai importante dintre acestea, recunoscute de EPA în Statele Unite, se referă la aditivitatea dozei sau a concentraţiei şi la aditivitatea efectelor. În timp ce primul tip de aditivitate este sugerat pentru alte efecte decât cancerul, cel de-al doilea tip este în general aplicat la efectele cancerigene (24).

Fiecare substanţă prezentă în amestec are potenţialul său toxic unic şi poate influenţa toxicitatea celorlalte componente prin modificarea toxicocineticii sau a toxicodinamicii lor. Deoarece testarea tuturor compuşilor şi a posibilelor lor interacţiuni este practic imposibilă, elucidarea mecanismelor de producere a interacţiunilor cunoscute poate furniza o bază raţională pentru extrapolarea informaţiilor la alte nivele ale dozelor, la altă durată a expunerii sau la altă cale de expunere, precum şi la alte specii sau substanţe chimice similare, dar ţinând cont de faptul că împărţirea în clase chimice pe baza activităţii biologice este mai importantă în acest caz decât similitudinile structurale grosiere (6,24).

Interacţiuni medicament-medicament

Efectele adverse ale medicamentelor sunt o cauză importantă de mortalitate şi morbiditate, în Statele Unite figurând printre primele 4-6 cauze de deces înregistrate în spitale, înaintea pneumoniei şi a diabetului (19). O mare parte din aceste reacţii adverse sunt consecinţa interacţiunilor medicamentoase, a căror frecvenţă variază între 0 şi 50% în funcţie de pacienţi (starea de sănătate, vârstă, etc.), medicament (farmacocinetică şi farmacodinamie) şi tipul de prescripţie (în spital sau în ambulatoriu). Interacţiunile medicamentoase sunt de două tipuri, farmacocinetice şi farmacodinamice, dar efectele adverse sunt în general corelate cu asocierea unor medicamente capabile să inducă sau să inhibe enzimele de metabolizare şi cu administrarea de medicamente cu domeniu terapeutic îngust (2,3,5).

Interacţiunile farmacocinetice sunt cele mai studiate, conduc la creşterea sau la scăderea concentraţiei medicamentului asociat şi se pot produce la nivelul tuturor etapelor: absorbţie, distribuţie, metabolizare sau eliminare. Majoritatea se produc în faza de metabolizare şi implică sistemul citocromului P450 (CYP), o superfamilie de oxigenaze cu funcţii mixte conţinând hem şi care sunt integrate în membrană (14). Aceste enzime sunt cei mai puternici agenţi oxidanţi ce există in vivo şi pot cataliza biotransformarea oxidativă a unei game largi de substraturi exogene sau endogene. Din cele 90 de gene din genomul uman ce codifică izoenzime ale citocromului P450, 57 sunt gene şi 33 pseudogene, fiind grupate în 18 familii şi 42 de subfamilii. Primele 3 familii, CYP1, 2 şi 3 sunt responsabile de metabolizarea marii majorităţi a medicamentelor cunoscute (12). Izoformele cu importanţă majoră în metabolismul medicamentelor sunt CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, în timp ce CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2E1 şi CYP3A4 sunt responsabile de activarea metabolică a procarcinogenelor (12). CYP2C9, CYP2D6 şi CYP3A4 catalizează 60-70% din reacţiile de metabolizare a medicamentelor din faza I (20). Izoenzima cea mai abundentă în ficatul şi intestinul uman este CYP3A4, care catalizează biotransformarea unor substraturi foarte diferite, jucând rolul cel mai important în metabolizarea medicamentelor. Astfel, peste 50% din medicamentele aflate în terapie la ora actuală sunt substraturi ale CYP3A4 (19).

Importanţa citocromului P450 în apariţia interacţiunilor medicament-medicament derivă din faptul că prin metabolizare pot fi generaţi metaboliţi toxici reactivi şi din posibilitatea inducerii sau a inhibării izoenzimelor acestui sistem (15). De exemplu, CYP3A4 este implicat în generarea metaboliţilor reactivi ai carbamazepinei, diclofenacului, enalaprilului, fenitoinului, troglitazonei, CYP2E1 în generarea metaboliţilor paracetamolului, halotanului şi valproatului, iar CYP2D6 în bioactivarea amineptinei şi a procainamidei. De asemenea, există date care atestă implicarea izoformelor CYP în formarea metaboliţilor responsabili de toxicitatea unor medicamente, cum ar fi cazul diclofenacului sau al paracetamolului (15).