Hepatitele Medicamentoase

Medicamentele reprezinta o cauza frecventa a hepatitei acute, mai ales la subiectii in varsta de peste 50 de ani. Ele pot fi toxice in mod direct sau prin intermediul metabolitilor lor. Leziunile hepatice induse de medicamente sunt foarte variate: hepatita acuta sau cronica, ciroza, tearoza, granulomatoza, leziuni vasculare sau tumori. Diagnosticul de hepatita medicamentoasa trebuie invocat in prezenta oricarei anomalii hepatice clinice, biologice sau histologice.

O anamneza precisa trebuie sa se caute sistematic produsele potential hepatotoxice. Suspiciunea de hepatita medicamentoasa implica o decizie simpla: oprirea tratamentului in cauza. Pe de alta parte, continuare tratamentului sau reintroducerea lui pot antrena hepatite fulminante si leziuni cronice mergand pana la ciroza.

Hepatitele medicamentoase legate de o toxicitate intrinseca a produsului sunt previzibile si observate la doze mari(paracetamolul). Hepatitele medicamentoase indiosincrazice sunt imprevizibile si legate de o susceptibilitate individuala la produs sau la un metabolit al acestuia. Mecanismele hipertoxicitatii pentru cea mai mare parte a produselor sunt necunoscute.

O hepatita provocata de toxicitatea medicamentului ca atare are urmatoarele caractere:

_hepatita este legata de doza administrate:cu cat este mai mare doza, cu atat este mai mare frecventa hepatitei;

_hepatita nu este insotita de manifestari clinice sau biologice de hipersensibilizate;

_hepatita recidiveaza in momentul readministrarii aceleasi posologii, dar nu recidiveaza la administrarea ulterioara a unei doze mai mici a medicamentului respective.

Caracterele hepatotoxice sunt de obicei aceleasi ca si cele observate atunci cand insusi medicamentul este toxic.

Una dintre functiile ficatului este cea de a permite trasformarea medicamentelor liposolubile in compusi hidrosolubili:oxidarea produselor realizata de citocromul P450 creeaza grupuri functionale la care se pot adauga o serie de mici molecule polare, eliminate in bila sau urina.

In general,oxidarea medicamentelor duce la formarea de metaboliti stabili. Totusi, uneori, se formeaza o serie de metaboliti inactivi. Acesti metaboliti au drept trasatura comuna posibilitatea de a se fix ape diversii constituenti ai celulei, in special pe cei ai macromoleculelor hepatice(aizi nucleici, proteine, lipie nesaturate), printr-o legatura chimica covalenta ireversibila. Complexul macromolecula-metabolit se acumuleaza in ficat si este raspunzator de diferite leziuni moleculare care antreneaza modificari structurale si/sau functionale ale celulei ce pot duce la necroza celulara.

Exista o serie de mecanisme de protectie. Citocromul P450 este distrus de metabolitul reactiv, autolimitandu-si astfel propria formare.

Metabolismul instabil poate de asemenea sa fixeze pe glutationul hepatic, formand astfel un complex care permite evitarea faptului ca metabolitul instabil sa se fixeze pe macromolecule(AND, proteine etc.) . Cu toate acestea,fixarea consuma din glutation,ale carei concentratii hepatice sfarsesc prin a se prabusi. Metabolitul reactive nu mai poate atunci sa se fixeze pe glutation si se fixeaza pe proteinele hepatice. Din acest moment apare riscul survenirii unei hepatite. Mecanismul scoate in evidenta importanta glutationului hepatic in cadrul fenomenelor de hepatotoxicitate. Daca glutantiolul este deja diminuat inaintea ingestiei medicamentului(denutritie), o doza de medicament, de obicei toleranta, devine toxica.