La nivel celular cancerul este considerat astazi ,,o boala genica", totusi datele acumulate in ultimii ani demostreaza ca in toate formele de cancer sunt implicate atat modificari de ordin genetic, cat si factori epigenetici.
Un numar mare de factori carcinogeni sunt incriminati in declansarea procesului de oncogeneza:
- factori intrinseci - genetici, imunologici, hormonali, substante chimice, grasimi rezultate din metabolism, vitamine
- factori externi - fizici (radiatii UV, X, radio-nuclizi), chimici (tutun, agenti poluanti industriali, insecticide, pesticide), biologici (retrovirusuri si adenovirusuri). Factorii chimici sunt subimpartiti in initiatori (preneoplaste sau preneoplazici, substante mutagene) si in progresori tumorali (substante nemutagene), dar care stimuleaza atat cresterea si dezvoltarea celulelor canceroase, cat si expresia alterata a genelor.
Factorii cocancerigeni sunt factori de mediu sau genetici care isi exercita actiunea sinergic cu un virus tumoral, de exemplu, pentru a determina conversia maligna a unei celule animale. Sub actiunea factorilor enuntati apar modificari mai ales la nivelul celulelor STEM (susa sau cap de serie) ale diferitelor tipuri de celule ale organismului uman sau animal. In cadrul modificarilor genetice responsabile de dezvoltarea procesului neoplazic, evenimentul primordial este mutatia somatica: mutatie punctiforma, deletie, inversare, insertia unei sau mai multor nucleotide, amplificare, etc. O mutatie intr-o gena normala protooncogena o poate transforma intr-o oncogena activa.
Fenomenele epigenetice (epimutatiile) sunt evenimente acumulate care pot duce la alterarea structurii si functiei genelor fara modificari in secventa primara a nucleotidului. Dintre aceste evenimente epigenetice cel mai cunoscut este hipo-metilarea ADN-ului care poate induce activarea unor protooncogene. Modificarile genetice si epigenetice declanseaza sinteza unor produsi oncogeni (de obicei proteine) foarte diferiti din punct de vedere calitativ si cantitativ, care sunt implicati in modificarea celulelor normale, cat si transformarea acestora in celule cu fenotip malign, printr-un proces complex desfasurat in mai multe etape.
Intr-un organism sanatos celulele normale au durata de viata limitata datorita unui numar limitat de cicluri de diviziune (in vitro, in culturi celulare, se formeaza un strat monocelular, apoi diviziunea se opreste). Numarul limiat de diviziuni se datoreaza unei proprietati numite ,,inhibitie de contact" conferita celulelor de moleculele de integrine. Acestea sunt proteine de membrana extracelulara cu rol de transmitere a semnalelor din mediul extracelular catre cel intracelular (citoschelet) intervenind astfel in comportamentul normal al celulei.
In comparatie cu celulele normale, celulele maligne prezinta urmatoarele caracteristici:
- procesul de malignizare celulara evolueaza in trepte si se asociaza cu modificari fenotipice
- durata de viata nelimitata
- crestere anarhica, cu pierderea rapida a inhibitiei de contact, cu formare a unei densitati celulare mari, de 5-10x fata de normal, cu asezarea pe straturi suprapuse
- pierderea proprietatii de apoptoza
- aportul de substante nutritive (glucoza, aminoacizi, alte substante chimice) spre mediul intracelular creste de 5-10x peste nivelul normal
- alterari ale suprafetei celulare de tip pierderea fibronectinei (molecula de adeziune) si cresterea mucopolizaharidelor, formarea pericelulara a unei retele de antigene tumorale - oncofetale, neoplazice sau organ specifice
- cresterea sintezei de ADN (de peste 10x peste normal), a ratei metabolice si a ratei de difuzie
- cresterea metabolismului anaerob al glucozei, a cantitatii de acid lactic, scaderea sintezei citocromilor, scaderea activitatii ciclului Krebs pana la inhibitie completa
- mare instabilitate genetica (mutatii frecvente, modificari cromozomiale, schimburi intercromazomiale, translocatii).
GENE PROTOONCOGENE / GENE ONCOGENE CELULARE
Se considera ca toate oncogenele cunoscute azi ar fi forme alterate ale genelor celulare normale. Acestea pot influenta circuitele moleculare care controleaza cresterea si dezvoltarea normala.
Protooncogenele celulare (c-onc-gene) reprezinta o categorie speciala de gene celulare normale, potential capabile, sub actiunea inductoare a unor factori din mediu, sa sufere modificari care sa determine transformarea maligna a celulei. In acest caz se considera ca protooncogena a devenit oncogena (gena declasatoare a transformarii maligne a celulei). Protooncogenele sunt prezente la toate eucariotele de la levuri pana la mamifere si om. In conditii normale ele determina sinteza unor proteine membranare (integrinele) sau nucleare (proteine necesare sintezei sau repararii ADN-ului), cu rol major in procese celular-biologice fundamentale (crestere, proliferare, diferentiere, senescenta celulara). In genomul uman sunt descrise peste 50 de asemenea gene protooncogene cu localizare precisa pe diferiti cromozomi. Se pot transforma in oncogene prin diferite mecanisme de activare (mutatii punctiforme, amplificare, modulare, translocatie, deletie).
In raport cu secventele nucleotidice au fost identificate 2 categorii diferite de gene protooncogene: a). fara corespondent viral (bcl, bcr, met, N-myc, N-ras) si b). cu corespondent viral (abl, erb B, fos, jun, myc, Ha-ras, sis, src). Din totalul de 600 de virusuri descrise pana in prezent (ARN - retrovirusuri si ADN-virusuri), se considera ca 150 sunt potential oncogene. Robert Gallo (descoperitorul virusului HIV) considera ca este posibila integrarea provirusurilor oncogene (ADN-virusuri sau forma ADN a retrovirsurilor) in genomul ADN al celulei gazda animala in apropierea unei protooncogene, pe care o va activa si va declansa astfel procesul de oncogeneza.
Exemple de virusuri oncogene: ARN (retrovirusuri) - virusul sarcomului Rous, virusul eritroblastozei aviare, virusul leucemiei umane HTLV 1, virusul leucemiei cu ,,celule paroase" HTLV 2, HIV, virusul Epstein-Barr, si ADN-virusuri - virusul polioma, SV 40, virusul hepatitei B, anumite serotipuri de adenovirusuri umane.
Documentul este oferit gratuit,
trebuie doar să te autentifici in contul tău.
