Cancerogeneza

Majoritatea cercetarilor in oncologie se focalizeaza pe intelegerea procesului de cancerogeneza la nivel molecular si detectia tintelor moleculare implicate in acest proces

Caracteristicile fenotipului tumoral:

- proliferare anormala

- migrare anormala( invazie, metastazare)

- variabilitate genetica, diversitate genetica

Teorii asupra cancerogenezei

I) Mutatia genetica = producerea lez in struct genelor care regleaza cresterea si diferentierea

Argumente:

1) infl f genetici in aparitia cc

a) anomalii crmz asociate cu cc (sdr Down-leucemii, sdr Klinefellter- leucemii, cc testiculare, t(9:22) – LMC, sdr deletiei D-retinoblastom, sdr Fanconi - hemopatii maligne)

b) Cc cu transmitere ereditara (Rb, Nb, Nfb, cc mamar, cc colon, prostata, endometru)

2)Celula tum prezinta frecvent anomalii cromozomiale

3) Agentii mitogeni sunt frecvent si cancerigeni: ag alchilanti, rad ionizante

II) Teoria diferentierii aberante:

- observatia ca malignitatea – pierderea diferentierii

III) Teoria virotica

- ADN-ul viral / ARN viral se integreaza in genomul celulei gazda

- Argumente: descoperirea oncogenelor prin determinarea v-onc transduse din celula gazda

IV) Teoria selectiei naturale:

- Selectia unei populatii celulare cu avantaje de adaptare la un mediu ostil

V) Teoria multistadiala a cancerogenezei

- cancerogeneza se desf etapizat: initiere, promotie, invazie si metastazare

INITIEREA: = alterarea materialului genetic datorita unor agenti initiatori din mediu ext sau int, care pot actiona direct sau indirect

Caracteristicile fazei de initiere:

1) Ireversibilitatea leziunilor

2) Presupune actiunea genotoxica a ADN

3) Aditivitate (memorie aditiva)

4) Efectul depinde de doza ( nu exista raspuns maximal)

5) Posibilitatea aparitiei spontane

6) Pt fixarea lez e necesar diviziunea celulara

7) Celula initiata neidentificabila

Leziunile ADN – reparate cel mai frecvent

- nereparate ( nr lez ↑, alterarea mec de reparare)

Lez nereparate => moarte celulara sau fixarea leziunilor (acumulare de leziuni, mutatii)

Lez pot include: oncogenele (mutatii), gene tu supresoare (deletii)

 Dezechilibru intre cresterea celulara si inhibarea cresterii

PROMOTIA:

- include conditiile favorizante pt proliferare si expansiune clonala

- agentii promotori nu au efect mutagen per se

Caracteristicile fazei de promotie:

1) Reversibilitate

2) Efect non aditiv

3) Depinde de doza (exista raspuns maximal)

4) Presupune actiunea continua a promotorului

5) Depinde de fact ext sau endogeni

6) Nu pot produce initiere

7) Presupune secventa obligatorie ag initiator/initiere - > ag promotor/promotie

8) Consecinta: tu identificabila

Acumularea de leziuni este mai evidenta :

- lez nespecifice: hipometilare, aneuploidia, amplificarea genelor

- lez specifice: oncogene, gene tumoral supresoare

Importanta practica:

1° prognostica

* LAM t(8:21) progn>, t(9:22) progn<

* aneuploidia – std avansate

* amplificarea genica ( ↑ nr copii c Myc/Nb, val progn indep / cc tiroida)

2° diagnostic = detectia bolii in faze precoce, dg dif intre limfom cu celule mici si sarcom cu celule mici, rotunde

3° terapeutica - terapia genica;

- trat diferentiat in fct de prognostic

- infrangerea mec de rezistenta la citostatice

- noi modalitati terapeutice

4° profilactica= urmarirea citogenetica a lez benigne cu risc de malignizare